ReACH Registr achondroplazie
csen
 
 

Pro veřejnost

Z pohledu genetiky je achondroplazie autozomálně dominantní onemocnění, která může být zděděné nebo nově získané. Zjednodušeně lze říct, že gen odpovědný za achondroplazii je na nepohlavním chromozomu (tedy ne na chromozomu X nebo Y). Člověku stačí jediná kopie takto změněného genu, aby se achondroplazie projevila. Mutace může proběhnout v zárodečných buňkách, proto i rodiče s normální výškou mohou mít dítě s achondroplazií.

Růst dlouhých kostí, například v dolních nebo horních končetinách, umožňují dva typy tkání – pevná mineralizovaná kost a měkčí, ohebnější chrupavka. Na začátku vývoje jedince tvoří všechny dlouhé kosti jen chrupavka obsahující specializované buňky, takzvané chondrocyty, které se dělí, rostou a vytvářejí specifickou mezibuněčnou hmotu. Všechny tyto tři procesy napomáhají k růstu. Zjednodušeně řečeno, evolučně lidé potřebovali po narození rychle vyrůst, aby se vyhnuli řadě větších predátorů, pro které představovali snadnou kořist. Podmínkou přežití v takovém nepřátelském prostředí byl tedy rychlý růst. Dnes už pro nás predátoři nepředstavují nebezpečí, ale rychlost růstu přetrvala. Její výhody jsou limitované zemskou gravitací. Pokud člověk vyroste příliš, zejména nad 190 cm, projeví se řada nevýhod. Proto máme evolučně zakódované zpomalení růstu v průběhu dospívání a jeho zastavení kolem 18 let věku. Naopak odlišný růst probíhá u vodních obratlovců, které na rozdíl od lidí nadnáší vytlačená voda, a proto mohou vyrůst výrazně víc. Větší velikost pro ně znamená víc bezpečí a potravy, a tak rostou prakticky po celý život.

Ale zpět k lidem a achondroplazii. Od určitého věku nerosteme, protože náš mozek přestává produkovat růstový hormon, který jednak ovlivňuje dělení buněk, a jednak funguje jako zásadní faktor pro přežití chondrocytů. Být chondrocytem není snadný úkol, po mnoho let vytváří chrupavku v prostředí velmi chudém na živiny a kyslík. Růstová chrupavka totiž neobsahuje žádné cévy, které jsou dodavateli obou látek. „Nepřítelem“ chrupavky jsou samotné buňky kosti. Kostní buňky se v během přestavby a vývoje kostry neustále snaží buňky chrupavky nahradit. Jakmile tělo přestane produkovat dostatek růstového hormonu, růstová chrupavka navždy zmizí a je nahrazena kostní tkání. Proto naše kosti ve vyšším věku nemohou začít znovu růst do délky.

Kromě hormonů které růst ovládají v celém těle, existuje řada molekul, které ovlivňují růst chrupavky lokálně. Některé z nich produkuje samotná chrupavka, kterou pak molekuly zpětně ovlivňují. Jedním z hlavních regulátorů tohoto typu je FGFR3, gen, jehož mutace způsobuje achondroplazii.

FGFR3 působí za normálních okolností jako brzda růstu. Zajišťuje, že se naše kosti prodlužují tak akorát. FGFR3 je svojí funkcí nástrojem komunikace mezi buňkami, tzv. receptorem (příjemcem) komunikačního signálu nazvaného FGF, neboli fibroblastový růstový faktor. Ten zprostředkuje doručení podnětu na chondrocyt a vede k zastavení nebo omezení růstu. Vzájemnou interakci FGF a FGFR3 můžeme přirovnat k lidské komunikaci. Jejími prostředky jsou mluvená slova a uši umožňující naslouchat a porozumět tomu, co nám ostatní chtějí říct. V rostoucí chrupavce je slovem FGF. Receptor FGFR3 je ušima chondrocytu, které používá k „naslouchání“ zprávám, které se snaží FGF doručit. Problémem je, že u achondroplazie obsahuje FGFR3 mutaci, která způsobuje jeho zvýšenou citlivost. Pokud máte citlivý sluch, uslyšíte více zvuků, a stejně tak se to děje u reakce na podnět FGF – receptor ji vyhodnotí jako zvýšenou. V chrupavce je zpráva předávaná prostřednictvím FGF chondrocyty interpretovaná jako pokyn „přestaň růst“. Za normálních okolností tato instrukce chondrocytům omezí růst jen trochu. Pokud je ale FGFR3 citlivější, „uslyší“ FGF mnohem silněji. Výsledkem je, že chondrocyty rostou méně, než je běžné. A právě toto vede k malému vzrůstu a dalším komplikacím souvisejících s achondroplazií.

Základní výzkum achondroplazie se snaží porozumět obecným mechanismům toho, jak FGFR3 ovlivňuje chování chondrocytů. Existuje totiž celá řada dalších bílkovinných molekul, podílejících se na regulaci chondrocytů prostřednictvím FGFR3. Vědci se je snaží identifikovat a pochopit jejich funkce. Naopak klinický výzkum se soustředí na porozumění projevů achondroplazie na úrovni celého organismu, tedy pacienta. Mezi těmito dvěma výzkumnými přístupy se nachází proces výzkumu a vývoje léků, které FGFR3 vyblokují, nebo využijí jiné molekuly k tomu, aby zmírnily reakci chondrocytů na FGFR3 aktivitu. Nejprve musíme pochopit, jak FGFR3 funguje, pak objevit či vytvořit molekuly, které ovlivní funkci FGFR3, a nakonec tyto molekuly úspěšně uplatit v klinické léčbě achondroplazie. Podobně jako u jiných onemocnění, je vývoj léčby achondroplazie složitou cestou, která vyžaduje soustředěné úsilí vědců z mnoha různých oborů.

Další zdroje